Поиск 


на главную страницу

напишите нам

о компании
медоборудование
статьи
контакты
каталог ссылок



медоборудование
прайс-лист
медоборудование

  Статьи >> Терапия





Гастроэнтерология





Кардиология





Педиатрия





Терапия





УЗ диагностика





Эндоскопия




Рациональная глюкокортикоидная терапия бронхиальной астмы

Согласно рекомендациям современных руководств по бронхиальной астме (БА), основной группой препаратов, использующихся для превентивного лечения больных БА (за исключением легкой/интермиттирующей формы заболевания), являются ингаляционные глюкокортикоиды (ИГК) [1–3]. Первый из них — беклометазона дипропионат был внедрен в клиническую практику в 1972 г. и до сих пор находит широкое применение благодаря низкой стоимости и безопасности.

В настоящее время в лечении БА используют еще четыре препарата из группы ИГК: флютиказона пропионат, будесонид, триамцинолона ацетонид, флунизолид.

Несмотря на довольно длительную историю клинического применения глюкокортикоидов (ГК), терапия БА по-прежнему вызывает немало вопросов, в том числе:

  • когда и в какой дозе следует назначать ИГК больным БА;
  • как долго их принимать;
  • как снизить риск развития побочных эффектов ГК-терапии;
  • что такое стероидная резистентность (стероидная нечувствительность) и каковы механизмы ее развития?

В настоящем обзоре мы попытаемся провести анализ литературных данных и основных рекомендаций по назначению ГК больным БА. В начале коротко о том, каковы современные представления о механизмах действия ГК при БА. Доказано, что ГК влияют на иммунные и воспалительные процессы дыхательных путей посредством индукции экспрессии различных генов. ГК также снижают количество и/или активность клеток воспаления (лимфоцитов, макрофагов, тучных клеток, эозинофилов), влияют на сосудистую проницаемость, отек слизистой оболочки, субэпителиальный фиброз, уменьшают продукцию слизи в бронхах, способствуют восстановлению поврежденного эпителия и т. д.

Маловероятно, чтобы при остром приступе БА эффект ГК был связан с супрессией образовавшихся цитокинов и клеток воспаления, инфильтрирующих дыхательные пути, поскольку для проявления таких механизмов действия требуется как минимум 6–72 ч [4, 5]. Скорее всего, высокая терапевтическая эффективность стероидов связана с восстановлением чувствительности β-адренорецепторов дыхательных путей, количество которых снижается в результате приема β2-агонистов и развития самого процесса воспаления [4, 5].

Показано, что однократное введение преднизолона в/в и даже ингалирование беклометазона предотвращает десенситизацию β2-адренорецепторов [5], хотя следует учесть также протективный эффект самих β-агонистов на тучные клетки и плазменную экссудацию сосудов [4, 5].

Комплементарность действия при комбинации ГК и b2-агонистов доказана на экспериментальном («эффект Эйкелберга»: β2-агонисты активируют глюкокортикоидные рецепторы, а стероиды повышают экспрессию гена β2-адренорецептора) [6], а также клиническом уровнях (при приеме комбинированного препарата симбикорта отмечено более быстрое наступление бронходилатации и улучшение шкалы симптомов БА, по сравнению с терапией будесонидом и формотеролом через отдельные ингаляторы) [7].

Показания к назначению ГК при бронхиальной астме

Назначение ГК показано в тех случаях, когда пациент испытывает потребность в ингаляционном β2-агонисте короткого действия один раз в день (Британское руководство по БА) [2] или 3 раза в нед (GINA) [1]. Терапию целесообразнее начинать с высоких доз ИГК, чтобы достичь адекватного контроля над астмой (минимум приступов, снижение тяжести заболевания, достижение нормальных/почти нормальных показателей функции легких с минимумом побочных эффектов лекарственных средств), с последующим снижением их дозы (принцип «step down») [1, 8].

Доказано, что раннее начало лечения ГК более эффективно предотвращает развитие воспалительного процесса и структурных изменений дыхательных путей, особенно у детей [9]. При приеме даже малых доз будесонида (100 мкг 2 раза в сут) у детей заметно улучшались показатели пикфлоуметрии, клиническая симптоматика, снижалась потребность в β-агонистах короткого действия, хотя для предотвращения постнагрузочного бронхоспазма им требовалась более высокая доза ИГК (400 мкг в сут) [9]. По последним данным, флютиказон способен приостанавливать воспалительный процесс, но при этом не влияет на структурные изменения дыхательных путей, т. е. на ремоделирование [10].

Важную роль при тяжелой форме БА играют не только подбор адекватной дозы необходимых антиастматических средств, но и правильное назначение системных ГК.

Назначение ГК per os показано:

  • пациентам с частыми неконтролируемыми симптомами и обострениями БА;
  • больным с интермиттирующей БА, не контролируемой приемом высоких доз ИГК;
  • больным, ранее принимавшим таблетированный ГК, которым для поддержания контроля над астмой или терапии;
  • обострения заболевания требуется более высокая доза стероида [2].

Больным БА преднизолон следует назначать из расчета 1–2 мг/кг веса в сут сроком не более 10 дней, с постепенным снижением суточной дозы на фоне приема ИГК [11, 12]. По мнению американских экспертов (EPR-2), пероральный преднизолон в дозе 50 мг целесообразно назначать взрослым больным БА однократно в течение 15 ч: тем самым количество эозинофилов в бронхолегочной лаважной жидкости супрессируется более эффективно, чем при приеме препарата в другие часы (в 8 или 20 ч) [3].

При купировании тяжелого приступа БА доказана эквивалентность терапевтического действия ГК, назначаемых больным в/в и перорально [12–15]. Установлено, кроме того, что различий в изменении ОФВ1 у больных с острым тяжелым приступом БА, которым вводили метилпреднизолон в/в в дозах 60, 160 и 500 мг в сут, не существует; не удалось выявить также влияния на уровень ОФВ1 низких и высоких доз преднизолона (1 и 6 мг/кг веса), вводимых в/в каждые 6 ч больным БА, поступившим в отделение неотложной медицины [13–15].

По данным Nana и соавт. [16], через 1 нед после лечения тяжелых астматиков ингаляционным будесонидом в дозе 1600 мкг 2 раза в день (I группа) и таблетированным преднизолоном 40 мг (II группа) уровень ОФВ1 повысился в обеих группах в одинаковой степени — в среднем на 17%. Однако в группе пациентов, которым ГК назначали перорально, обострения болезни наблюдались в два раза чаще. В то же время лечение больного БА таблетированным преднизолоном обходится в 70 раз дешевле терапии таким современным ИГК, как флютиказон.

Показана эквивалентность терапевтической эффективности 1600 мкг будесонида и 5 мг таблетированного преднизолона у пациентов с БА [17]. Хотя при БА может быть достигнут доза-ответ на лечение ИГК, наращивание дозы стероида, как правило, не приводит к дальнейшему улучшению функции легких [18]. Более того, парадоксальным кажется полученное доказательство равной эффективности высоких и низких доз флютиказона (1000 и 100 мкг в сут) при 8-недельном лечении больных со впервые диагностированной легкой и средней степенью БА [19]. Тяжелая форма БА, как правило, требует применения высоких доз ИГК с самого начала терапии [20, 21].

Недопустимо использование в лечении больных БА депонированных ГК (дексаметазон, кеналог, полькортолон) из-за вызываемой ими выраженной супрессии надпочечниковой функции и невозможности назначения этих препаратов по альтернирующей схеме.

В англоязычной литературе последних лет появился термин «brittle asthma», при которой более выраженный, по сравнению с применением ГК, терапевтический эффект отмечается после подкожного введения таким больным тербуталина [20].

Продолжительность приема ГК

У больных БА такие проявления, как кашель, свистящее и затрудненное дыхание, уменьшаются через несколько дней после приема ИГК [21, 22]; значительное облегчение течения заболевания наблюдается спустя недели [14, 23], но для максимального улучшения бронхиальной гиперреактивности ИГК требуется принимать регулярно на протяжении нескольких месяцев и лет [24, 25].

У большинства пациентов с БА снижение дозы ИГК через несколько месяцев терапии, как правило, не приводит к ухудшению течения заболевания [24–26]. Однако уже спустя несколько недель после полной отмены ИГК могут появиться симптомы неконтролируемой БА [25, 26]. Поскольку улучшение бронхиальной гиперреактивности может быть достигнуто примерно через 6–8 нед после начала приема беклометазона (в суточной дозе 400–2000 мкг), чтобы избежать возникновения побочных эффектов, дозу ИГК в дальнейшем следует снижать [26, 27].

Стероид-резистентность

Стероид-резистентная астма (СРА) — это астма, при которой после 1–2-недельного приема преднизолона в дозе 40 мг в сут объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) не повышается более чем на 15% в ответ на вдыхание β2-агониста [28].

Как правило, СРА страдают пациенты с тяжелой формой заболевания. Этиопатогенез СРА обусловлен различными факторами: снижение количества глюкокортикоидных рецепторов дыхательных путей и/или повышение концентрации альтернативной им формы типа β, изменение супрессии транскрипционных факторов, преобладание относительно резистентных к ГК нейтрофилов в бронхиальном пространстве, резко выраженные структурные изменения дыхательных путей и т. д. [29, 30]. Возможно, играет также роль инфицирование таких больных Chlamidia pneumoniae или вирусами [31].

Прежде чем БА считать стероид-резистентной, следует:

  • выяснить, действительно ли больной страдает БА (исследовать функцию легких, определить индекс Тиффно);
  • определить коэффициент бронходилатации после вдыхания 200 мкг сальбутамола;
  • оценить результаты бронхопровокационного теста метахолином или гистамином;
  • оценить правильность вдыхания ингаляционных препаратов, комплаентность (другие факторы);
  • оценить данные бронхоскопии (характер пролабирования голосовых связок, уровень эозинофилов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости, данные цитологии, биопсии для уточнения толщины базальной мембраны и исключения эндобронхиальной опухоли);
  • оценить эффективность терапии преднизолоном в дозе 0,5 мг/кг веса больного в течение 2 нед с повторным исследованием функции внешнего дыхания, бронхиальной гиперчувствительности и комплаентности;
  • исключить другие заболевания (исследование сна по выявлению индекса частоты апноэ и гипопноэ, 24-часовой рН-мониторинг, гипервентиляционный тест, психологическое тестирование и т. д.) [20, 32, 33].

Альтернатива глюкокостероидной терапии

На фоне приема ряда препаратов возможно снижение дозы системных и ингаляционных форм ГК. Не доказан стероидсберегающий эффект кромонов и кетотифена.

Назначение ингаляционных глюкокортикоидов довольно часто (~78%) позволяет уменьшить дозу системных стероидов и даже полностью отменить их прием. Исследование Meijer et al. показало, что высокая доза флютиказона более эффективна в отношении улучшения бронхиальной гиперчувствительности, чем преднизолон, принимаемый перорально [34]. Стероидсберегающий эффект пульмикорта-турбухалера был подтвержден в ходе проведенного нами исследования [35]: у детей, находящихся в отделение интенсивной терапии, более ранний клинический и бронходилатирующий эффект (в течение первых 4 ч) был выявлен в случае использования будесонида в дозе 1600 мкг и тербуталина, по сравнению с группой больных, получавших лечение таблетированным преднизолоном в дозе 2 мг/кг веса и β2-агонистом.

У больных СРА уменьшение дозы или полное прекращение приема пероральных ГК становится возможным также благодаря назначению суспензии пульмикорта, вдыхаемого через небулайзер. Небулизированный пульмикорт — уникальный стероид, влияющий на функциональные показатели легких значительно быстрее других ГК, вводимых парентерально или перорально [35, 36]. В многоцентровом исследовании T. Higgenbottam и соавт. у 23 больных из 43 после 12 нед терапии небулизированным пульмикортом в дозе 2 мг в сут удалось снизить дозу таблетированного преднизолона на 59% от исходной дозы (p < 0,0001), что не сопровождалось ухудшением спирометрических показателей легких [36].

Снижение доз ИГК возможно также при их сочетании с длительно действующими β2-агонистами (формотерол, сальметерол) и теофиллином [7, 37, 38], антилейкотриеновыми препаратами (монтелукаст, зафирлукаст) [39], а кроме того, с некоторыми иммуномодуляторами [40].

Особую осторожность следует соблюдать при переводе тяжелых астматиков с системных ГК на ИГК, особенно если эти пациенты ранее длительно получали пероральный или депонированный стероид. Обострение БА у таких больных, а также стрессовые ситуации (оперативное вмешательство, инфекции, травмы и т. д.) являются показаниями к назначению им повторного курса системных ГК.

Модификаторы лейкотриенов обладают противовоспалительным действием. Доказано отсутствие ингибирующего влияния ГК (в частности, флютиказона и перорального преднизолона) на продукцию лейкотриенов у больных БА [10, 33, 41]. Более выраженное снижение уровня эозинофилов и смягчение симптоматики у астматиков было достигнуто при лечении комбинацией монтелукаста и беклометазона [41]. Считается, что ингибиторы лейкотриенов, в отличие от ГК, способны влиять на мышечную гипертрофию у больных БА.

В ряде случаев у пациентов с тяжелой формой БА ухудшение состояния после полной отмены ГК на фоне приема антилейкотриеновых препаратов может быть связано с наличием у них ранее недиагностированного синдрома Чардж–Стросса.Клиническую эффективность ингибиторов лейкотриеновой активности при тяжелой форме БА еще предстоит определить.
β2-агонисты пролонгированного действия рекомендуют назначать в сочетании с ИГК больным со средней и тяжелой формами БА, у которых заболевание не поддается контролю низкими дозами стероидов. Чаще всего такой подход оказывается более эффективным, чем повышение (удвоение) дозы ИГК [7, 42].

В исследовании M. Aubier и соавт. лечение больных СРА комбинированным препаратом cеретидом (сальметерол/флютиказон 50/500 мкг) позволило лучше контролировать течение БА, по сравнению с больными, ингалировавшими только флютиказон в дозе 1000 мкг в сут [42]. Теофиллин пролонгированного действия обладает меньшей бронходилатирующей способностью, чем β2-агонисты, но превосходит их по иммуномодулирующему и противовоспалительному действию.

Так, у больных с тяжелой формой БА, принимавших высокие дозы ИГК, препараты теофиллина в концентрации ниже терапевтической (< 10 мг/л) значительно улучшают функциональные показатели легких и снижают содержание CD4+, CD8+ клеток в слизистой оболочке бронхов [38]. Показано, что добавление теофиллина к средним дозам будесонида способствует достижению лучшего контроля над астмой, чем удвоение дозы ИГК (до 1600 мкг в сут) [43].

Иммунологический подход к терапии стероидрезистентной БА
В последние годы разработан целый ряд новых препаратов, способных влиять на иммунологические механизмы развития БА. Такой подход к терапии БА включает попытку воздействия на активацию Т-клеток, баланс Th-популяции с целью превенции или ингибирования экспрессии цитокинов, производных Th2-лимфоцитов, и блокирования эффекта этих цитокинов на синтез IgE и активность эозинофилов [40, 44, 45].

Остановимся на некоторых результатах иммунологического подхода к терапии тяжелой формы БА.

Не доказана терапевтическая эффективность некоторых цитокинов, особенно у больных тяжелой формой БА: IFNg, анти-CD4-моноклональных антител и анти-IL-5-моноклональных антител [40, 44]. Эффективность рекомбинантных человеческих анти-IgE-антител — rhuMAb-E25 препарата (xolair, omalizumab) была выше в группе пациентов со средней и тяжелой формами БА, у которых на его фоне удавалось значительно снизить дозу ГК [45]. Интересно отметить, что после анти-IgE-терапии у таких больных не было выявлено улучшения функциональных показателей легких и порога бронхиальной гиперреактивности, несмотря на клинически позитивную динамику течения БА [45].

Лишь один представитель ингибиторов активности Тh2-клеток — суплатаст тозилат — уже прошел клинические испытания в Японии, в том числе у больных СРА [46]. Как селективный Th2-ингибитор, он оказывает супрессирующее действие на уровень IL-4 и IL-5, за счет чего у больных снижается уровень эозинофилов в бронхах и уменьшается бронхиальная гиперчувствительность. В исследовании Tamaoki и соавт. проводилась оценка терапевтической эффективности суплатаста тозилата в дозе 100 мг три раза в сут per os у 85 больных со средней и тяжелой формами БА, принимавших беклометазон в дозе более 1500 мкг в сут [46]. Через 4 нед после приема препарата у таких пациентов удавалось вдвое снизить дозу ИГК и улучшить функциональные показатели легких; отмечено также значительное уменьшение уровней эозинофильного катионного протеина и общего IgE в сыворотке крови.

Возможность снижения дозы пероральных ГК на фоне иммуносупрессирующих препаратов (метотрексат, циклоспорин А, золото) показанa во многих исследованиях, но широкого применения в клинической практике они не нашли из-за высокой токсичности и большого количества побочных явлений [47]. На фоне иммуносупрессантов действительно удается снизить дозу пероральных ГК, однако противовоспалительный эффект этих препаратов не был связан с торможением активности клеток воспаления или изменением бронхиальной гиперреактивности. Прием метотрексата позволяет снизить дозу таблетированного преднизолона у взрослых больных СРА на 35%, а у детей — на 50% по сравнению с плацебо [47], однако для проявления стероидсберегающего эффекта метотрексат следует принимать не менее 3 мес. Другой иммуносупрессант — тролеандомицин эффективен только в сочетании с метилпреднизолоном (но не преднизолоном), однако он также не влияет на бронхиальную гиперчувствительность у больных БА [47].

Небулизированный лигнокаин, внутривенный иммуноглобулин использовались в лечении больных СРА, однако для доказательства их безопасности и эффективности необходимо проведение дальнейших плацебоконтролируемых исследований [20].

Макролиды стали назначать больным БА после того, как в некоторых исследованиях была подтверждена роль инфицирования Cl. pneumoniae в патогенезе тяжелой формы астмы. Считается, что течение заболевания у таких больных характеризуется плохим ответом на бронходилатирующую терапию и эпизодами тяжелых обострений астмы, несмотря на прием ГК. Hahn и соавт. описали клинические случаи стероидрезистентного течения БА у трех больных в возрасте от 13 до 65 лет, инфицированных Cl. pneumoniae, что подтверждалось серологическими тестами (повышением титра IgM- или IgG-антител к антигенам хламидий) [48].

Включение в терапевтический комплекс макролидов — азитромицина в дозе 1000 мг 1 раз в нед или кларитромицина 500 мг два раза в день в течение 6–16 нед — позволило полностью отменить терапию ГК у этих больных и стабилизировать течение болезни на длительный период.

Генная терапия — трансфер глюкокортикоидных рецепторов эпителиальных клеток — может, по всей вероятности, привести к супрессии транскрипционных факторов, опосредующих экспрессию генов, и тем самым повысить эффективность ГК-терапии [20, 49].

Снижение риска побочных эффектов ГК

Считается, что лечение детей беклометазоном в суточной дозе Ј 400 мкг, а взрослых — в дозе Ј 800 мкг не приводит к возникновению побочных явлений [50–52].

Несомненно, риск развития побочных эффектов системных и ингаляционных форм ГК в значительной степени снижается за счет того, что с самого начала они применяются в невысоких дозах, чего нередко удается достичь, назначая ГК в сочетании с препаратами, обладающими другими механизмами действия (пролонгированные бронходилататоры, ингибиторы лейкотриенов). Длительное лечение таблетированным преднизолоном сопровождается такими побочными явлениями, как увеличение веса, атрофия кожи, остеопороз, катаракта, адреналовая супрессия, острый психоз.

ГК в ингаляционной форме также могут оказывать системный эффект через прямую абсорбцию из легких (например, флютиказон и будесонид), ротоглотки и желудочно-кишечного тракта (беклометазон). Описаны также случаи развития синдрома Иценко–Кушинга в результате терапии больных БА ИГК [51].

Не следует также забывать о том, что существует непереносимость самих ГК-препаратов: описаны случаи развития у больных БА аллергических реакций после парентерального введения им преднизолона гидрохлорида, дексаметазона фосфата.Считается, что у больных аспириновой формой БА возможно развитие перекрестной реакции ацетилсалициловой кислоты и гидрокортизона ацетата.

Местные побочные эффекты ИГК — кандидоз ротоглотки, рефлекторный кашель и бронхоспазм — в значительной степени можно уменьшить за счет использования спейсеров, полоскания полости рта после ингаляции, а также уменьшения кратности приема препарата.

Применение ГК в педиатрии

В новом документе Британской торакальной ассоциации для долговременного лечения детей с БА в возрасте до 5 лет рекомендуют использовать сочетание кромогликата натрия и ИГК [2].Аналогичная рекомендация дана экспертами Национального института заболеваний сердца, легких и крови во втором переработанном проекте по лечению БА [3].

В Российской национальной программе по БА у детей (1997 г.) повторяются рекомендации Третьего международного педиатрического согласительного документа, касающиеся применения «шаговой терапии» по принципу «ступень вверх»: при недостаточном эффекте кромогликата натрия в течение 6 нед детям показано назначение ИГК [53].

Применение ГК у беременных с БА

Пульмикорт-турбухалер (будесонид) является оригинальным препаратом, обладающим присущими только ему важными фармако-клиническими характеристиками. О высокой безопасности профиля препарата свидетельствует тот факт, что Американский колледж аллергии, астмы и иммунологии (ACAAI), а также Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) рекомендуют назначать пульмикорт-турбухалер с целью терапии БА у беременных женщин [54]. По ретроспективным данным шведских авторов, не выявлено тератогенного эффекта препарата у 2438 новорожденных детей, чьи мамы во время беременности принимали различные дозы пульмикорта [55].

Согласно заключению экспертов Национального института заболеваний сердца, легких и крови США, обоснованным считается продолжение использования при беременности и других препаратов (беклометазон, флютиказон, будесонид), если они позволяли эффективно контролировать течение БА до беременности; применение системных или ИГК не является противопоказанием к грудному вскармливанию [Report of the Working Group on Asthma and Pregnancy: Management of Asthma During Pregnancy. National Institutes of Health. 1993].

Источник информации: http://www.osp.ru



 




наверх




ООО "Флогистон-МЕД"
E-mail:info@flogiston-med.ru
Телефон/Факс: (495) 651-07-15, 651-07-24 многоканальный

  популярно о медицине  Рейтинг@Mail.ru   Rambler's Top100   Поддержка сайта - студия Медафарм